AlphaGenome 2 predice variantes del ADN por tipo celular

AlphaGenome 2 cambia la pregunta. El nuevo modelo de Google DeepMind ya no predice el efecto de las variantes del ADN sobre un tejido entero, con todo mezclado en un promedio: trabaja sobre un tipo celular o un estado concreto cada vez. Salió este miércoles 11 de noviembre y quedó disponible el mismo día para investigación no comercial, a través de la API de AlphaGenome.

El motivo está en la biología básica. Cada célula del cuerpo guarda el mismo ADN, pero una célula del músculo cardíaco y una célula inmune que combate una infección encienden y apagan genes distintos para hacer su trabajo. Una variante puede importar solo dentro de una célula especializada, y esa señal se pierde cuando se lee el tejido completo.

La primera versión, lanzada el año pasado, tomaba una secuencia de un millón de letras y predecía propiedades para miles de experimentos de muchos tejidos, y su Atlas precalculó los 9.000 millones de cambios de una letra posibles en el genoma humano. El enfoque rendía, pero repartía su capacidad entre demasiadas salidas y le costaba captar diferencias sutiles entre células muy parecidas, explica DeepMind.

Una condición por vez, dentro de cada capa

AlphaGenome 2 es un modelo condicional. Junto a la secuencia de ADN recibe una condición —un tejido, un tipo celular o un estado— y la usa como entrada en cada etapa de su arquitectura: aprende cómo un mismo tramo de ADN se lee distinto en cada célula. La condición sale de un catálogo de referencia o la crea el científico desde su experimento de célula única, con el codificador celular.

Ese diseño abre una puerta práctica: si el investigador aporta una sola medición, como la actividad génica de sus células, el modelo puede predecir propiedades que no midió, como la accesibilidad de la cromatina. Se entrenó con datos de tejido y de célula única de humanos y ratones: más de 107 millones de perfiles celulares individuales repartidos en 68 tejidos.

Las salidas cubren la expresión génica, las modificaciones de histonas y la accesibilidad de la cromatina, las mismas de la primera versión, y suman una muy pedida por la comunidad científica: la metilación del ADN, una marca química que regula qué genes se expresan.

El avance se mide en variantes recuperadas. Sobre TenK10K, un mapa de célula única con 28 tipos de células inmunes primarias, AlphaGenome 2 identificó el 30 % de las variantes causales y acertó la dirección del efecto sobre el gen en el 43 % de los casos. La primera versión, ajustada con datos de célula única, marcaba 16 % y 23 %.

Casi el doble, y el techo se ve en la misma cifra: siete de cada diez variantes causales todavía escapan al modelo. Para un laboratorio que decide qué experimentos financiar, ese salto recorta la búsqueda de forma seria. No la resuelve, y esa diferencia importa al leer el anuncio.

Dos casos que el promedio escondía

Un estudio en Nature mostró que una variante en un interruptor regulador dispara la enfermedad inflamatoria intestinal al sobreactivar el gen ETS2 en los macrófagos del intestino. AlphaGenome 2 lo reprodujo en sus predicciones: entre las células inmunes del intestino, señaló la variante causal y mostró que eleva la actividad de ETS2 solo en esos macrófagos, con el resto de células y genes apenas tocados.

El modelo también trabaja con estados que nunca vio en su entrenamiento, sin reentrenarse. Con datos de un estudio de la vacuna de ARN mensajero contra la COVID-19, distinguió los linfocitos T activados por la vacuna de las que reposaban. Una variante ligada a la COVID-19 grave altera la actividad génica con más fuerza en ese estado activado: un efecto invisible en células en reposo.

Para quien no quiera correr cálculos a gran escala, DeepMind dejó listas las predicciones del modelo para las variantes asociadas a rasgos en cientos de condiciones de células y tejidos humanos. Con ellas extiende el mapa de conexiones entre potenciadores y genes a células primarias reales, como los astrocitos, las células de apoyo de las neuronas.

En los estudios de asociación de genoma completo (GWAS), que marcan tramos amplios de ADN ligados a una enfermedad sin señalar al culpable exacto, sus puntuaciones fijan la variante, el gen y la célula más probables detrás de rasgos que van de la estatura a la diabetes tipo 2. Cuando está seguro, predice si la variante sube o baja la actividad del gen.

El acceso queda así: AlphaGenome 2 y los tutoriales interactivos de Colab están desde hoy en la API para investigación no comercial, y en vista previa privada para uso comercial. DeepMind anuncia que pronto llevará herramientas del modelo a Google Antigravity, su plataforma con agentes. El modelo se suma a la línea científica de la casa, la misma de AlphaProof Code.

El laboratorio trabaja con el Wellcome Sanger Institute para perfilar un espectro más amplio de tipos celulares, linajes de desarrollo y estados celulares alterados, y mantiene abierto hasta el 30 de noviembre un formulario para proponer casos de uso. Los proyectos elegidos pueden recibir cuota y créditos extra.

La advertencia la escribe la propia DeepMind al cierre del anuncio: AlphaGenome y AlphaGenome 2 son herramientas de investigación, sin validación ni aprobación para uso clínico o diagnóstico. Sirven para decidir qué variante merece un experimento. Para diagnosticar a una persona, no sirven, y el laboratorio lo dice sin rodeos.

Fuente: Google DeepMind